近日，抗癌研究中心刘欢教授课题组在探索骨髓瘤细胞诱导溶骨性骨损伤分子机制方向取得系列新进展，相关工作成果分别以 “Osteocyte CIITA aggravates osteolytic bone lesions in myeloma”和“Bacterial infections exacerbate myeloma bone disease”为题发表于《Nature Communications》和《Journal of Translational Medicine》。
多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种发源于血液系统浆细胞的恶性肿瘤，超过80%的患者会产生骨损伤，并伴随骨痛或骨折，严重降低患者的身体机能、生活质量甚至危及生命。骨损伤主要原因是调控溶骨的破骨细胞功能过度激活和调控新骨形成的成骨细胞功能过度抑制，但是目前分子机制仍然不清楚。刘欢教授团队长期致力于解析多发性骨髓瘤诱发溶骨性骨损伤的分子机制以及靶向治疗的转化医学研究，发现了多个骨损伤治疗的新靶点。这些发现对于治疗骨转移性肿瘤比如乳腺癌、肺癌、肝癌等引起的骨损伤同样具有重要指导意义。
在发表于《Nature Communications》的工作中，研究团队关注骨髓瘤重编程骨细胞在骨损伤中的作用。骨细胞长期以来被认为只是机体的支持细胞，其在肿瘤微环境中的作用多年来鲜有报道。研究团队发现骨细胞在骨髓瘤细胞的重编程下获得了诱导骨损伤的能力。结果表明骨髓瘤细胞代谢产物2-脱氧-D-核糖（2-deoxy-D-ribose, 2DDR）通过激活骨细胞Syk-STAT1-IRF1信号轴促进MHC II类反式激活蛋白（major histocompatibility complex class II transactivator, CIITA）表达,该蛋白具有组蛋白乙酰化转移酶活性，CIITA招募转录因子AP2α形成转录激活复合体，上调溶骨性细胞因子RANKL和sclerostin启动子区域组蛋白H3第14位赖氨酸乙酰化（H3K14ac），进而激活二者的表达引起骨损伤。这种骨细胞乙酰化的修饰在完全缓解骨髓瘤动物模型中仍然存在，特异性敲除骨细胞CIITA可以显著减少骨髓瘤小鼠模型的骨损伤。这些结果提示被修饰的骨细胞是导致完全缓解患者骨损伤不能恢复的重要原因之一，该工作是关于骨髓瘤细胞与骨细胞耦合作用的重要发现。
该项研究工作由刘欢教授团队与美国康奈尔大学休斯敦卫理公会医院癌症中心杨静教授团队共同合作完成。刘欢教授为本文第一作者，杨静教授为本文通讯作者，刘欢教授团队刘蕊博士也参与了此项工作。
在发表于《Journal of Translational Medicine》的工作中，研究团队关注骨髓瘤患者急性细菌感染和骨损伤的相关性。急性细菌感染是骨髓瘤的首发病症，也是骨髓瘤主要的死亡原因之一。研究团队发现无论是新诊断患者还是完全缓解患者的骨髓腔中均存在大量的大肠杆菌，而正常人骨髓腔中并没有发现。近年来有不少重量级的成果证明肠道微生物参与了肿瘤的进展和免疫，但是对于骨髓腔细菌感染在完全缓解患者骨损伤中的作用却仍然未知。大肠杆菌可以通过其细胞膜上的脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）和单核细胞（Monocyte）Toll 样受体4（Toll-like receptors 4, TLR4）结合，激活p65-NFATc1信号轴促进破骨细胞分化，LPS也可以和间充质干细胞（MSC）表面的TLR4受体结合，激活p65通路，抑制Smad1/5/9蛋白与RUNX2的启动子结合，抑制RUNX2基因转录，进而抑制成骨细胞分化。该工作诠释了另外一种完全缓解骨髓瘤患者骨损伤仍然不能恢复的原因，提出抗生素治疗可以有效促进缓解期骨髓瘤患者骨损伤的愈合。
该项研究工作得到了国家自然科学基金面上项目以及新太阳城(中国)官方网站“南强青年拔尖A类人才”基金的资助。刘欢教授团队刘蕊博士为本文第一作者，刘欢教授为本文通讯作者。
原文链接：
1、http://www.nature.com/articles/s41467-022-31356-7
2、http://translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12967-021-03187-5
（图文/刘欢教授课题组）
