近日，细胞应激生物学国家重点实验室、湖南省药物新靶点研究重点实验室、药学院刘文教授团队与国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心、公共卫生学院夏宁邵教授团队，合作构建了一种特异性靶向SARS-CoV-2新冠病毒刺突蛋白（Spike）的嵌合抗原受体（SARS-CoV-2-S CAR），成功制备了SARS-CoV-2-S CAR 感染的T细胞（SARS-CoV-2-S CAR-T），并获得了新冠特异性炎症诱导模型。基于此，研究团队对FDA已批准上市的上千种药物进行筛选，通过一系列实验确定了非洛地平、法舒地尔、伊马替尼及卡泊芬净四种药物能够有效抑制炎症因子释放，并在不同程度上缓解新冠病毒感染的地鼠模型中的致命性炎症、降低重症肺炎率及死亡率。该研究成果以A SARS-CoV-2-specific CAR-T-cell model identifies felodipine, fasudil, imatinib, and caspofungin as potential treatments for lethal COVID-19为题在线发表在Cellular & Molecular Immunology上。
研究表明，SARS-CoV-2诱导的细胞炎症因子风暴与2019冠状病毒病（COVID-19）的严重程度及死亡率密切相关，但治疗COVID-19的有效抗炎药物十分有限且副作用极大，新型抗炎药物亟待开发。刘文教授团队构建并制备了新冠特异性SARS-CoV-2-S CAR-T细胞，Spike蛋白特异性刺激后CAR-T细胞表现出独特的记忆型、衰竭型及调节性T细胞表型，能够模拟新冠肺炎患者的T细胞反应并引起细胞因子风暴。单核细胞THP1添加后细胞因子释放显著提高，其中分泌最高的炎症因子为白介素-8（IL8）。基于FDA已批准上市的上千种药物，研究团队分别以IL8等炎症因子的抑制效率为标准开展了抗炎药物筛选，最终获得了四种能够有效降低细胞因子风暴产生的药物：非洛地平、法舒地尔、伊马替尼及卡泊芬净。通过转录组学研究发现这些药物通过调节T细胞的NF-κB信号通路抑制炎症因子的释放，生物学实验也进一步确证它们的功能。最后，四种药物，尤其是其中的非洛地平、法舒地尔以及伊马替尼在新冠病毒感染后的地鼠中表现出了良好的治疗效果，显著缓解了地鼠体内的炎症反应，明显降低了重症肺炎感染率并且提高了感染地鼠的存活率。
该研究为新冠病毒感染引起的重大疾病治疗提供了新的探索思路，为抗炎药物的筛选提供了新的方法及平台。筛选获得的非洛地平、法舒地尔以及伊马替尼可作为新冠病毒感染早期临床治疗的潜在药物，防止新冠病毒引起的细胞因子风暴及其导致的重症和死亡，并且这些药物作为“老药新用”具有安全、平价、以及应用广泛的特点，未来将在临床实验中进一步验证。
刘文教授、夏宁邵教授为该文章的共同通讯作者。药学院助理教授夏琳、博士研究生胡雅泓、胡国升，公共卫生学院助理教授袁伦志、博士生刘珺懿、戚若垚为论文共同第一作者。该研究得到了公共卫生学院副教授张天英的大力支持。该研究得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金项目、湖南省自然科学基金项目、中央高校基本科研业务费专项资金、中央高校基本科研业务费科技领军人才团队项目等多个项目的支持。
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